생쥐의 문맥주위 지방증은 중심주위 약물 대사의 뚜렷한 매개변수에 영향을 미칩니다

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 21825(2022) 이 기사 인용

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대사 구역에 대한 별개의 구역에서의 형태학적 장애의 영향에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 문맥주변 섬유증이 중심 주위에 위치한 약물 대사 효소 세트인 CYP 단백질의 발현에 영향을 미친다는 것이 최근에 설명되었습니다. 여기에서 우리는 문맥주위 지방증이 비슷한 효과를 가질 수 있는지 조사했습니다. C57BL6/J 마우스에서 메티오닌/콜린 함량이 낮은 고지방식을 2주 또는 4주 동안 먹임으로써 문맥주위 지방증이 유도되었습니다. 지방증의 심각도는 이미지 분석을 사용하여 정량화되었습니다. 트리글리세리드 및 CYP 활성은 광도 측정 또는 형광 측정 분석으로 정량화되었습니다. CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6 및 CYP2E1의 분포는 면역조직화학으로 시각화되었습니다. 약물 혼합물(카페인, 코데인 및 미다졸람)을 주입한 후 시험 약물의 약동학적 매개변수를 결정했습니다. 식이 모델은 문맥주위 및 중앙 구역에 국한된 중등도 내지 중증 혼합 지방증을 초래했습니다. 문맥주위 지방증은 CYP 발현의 구역 분포에 영향을 미치지 않았지만 선택된 CYP의 활성은 지방증의 심각도와 관련이 있었습니다. 미세소포성 지방증에서는 카페인 제거가 가속화된 반면, 거대소포성 지방증에서는 미다졸람 제거가 지연되었습니다. 요약하면, 문맥주위 지방증은 중심 주위에 위치한 약물 대사 매개변수에 영향을 미쳤습니다. 이 관찰은 지방증과 약물 대사 및 기본 신호 메커니즘 사이의 매우 복잡한 상호 관계에 대한 추가 조사를 요구합니다.

시토크롬 p450(CYP) 의존 약물 대사와 같은 간 기능에 영향을 미치는 뚜렷한 소엽 영역의 형태학적 변화에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

시토크롬 p450 효소는 약물 해독의 중요한 단계인 유기 물질의 산화를 촉매하는 단백질 슈퍼패밀리입니다1,2. CYP 효소는 모든 주요 기관에서 발생하지만 주로 간에서 발생합니다2. 간 CYP 효소는 일반적으로 간 소엽의 중심 주변 영역에서 발현됩니다3. 다양한 대사 경로와 기능이 간 소엽의 문맥 중심 축을 따라 공간적 구성을 따르기 때문에 이는 중요합니다(대사 구역화라고 불리는 현상).

중심 주위 영역의 괴사 또는 손상이 중심 주위 발현뿐만 아니라 CYP 효소의 활성에도 영향을 미칠 것이라는 것은 명백해 보입니다8. 그러나 주변 과정에 대한 주변 손상이나 변경의 영향은 다소 파악하기 어렵습니다. 문맥 주위 변화가 중심 주위 대사 과정에도 영향을 미칠 수 있다는 첫 번째 증거가 있습니다. Ghallabet al. 최근에 중심 주위 섬유증과 문맥 주위 섬유증이 간 CYP 단백질의 구역화 발현에 유사한 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다. 두 경우 모두 섬유증으로 인해 중심 주위 CYP 발현이 경미하거나 완전히 손실되었습니다8. 그러나 그들은 생체 내 또는 생체 외에서 CYP 활동을 조사하지 않았습니다.

지방간 질환과 같은 질병은 CYP 효소의 구역화 발현 및 기능 구역화에도 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 실험 및 임상 연구에서는 CYP3A4가 지방간에서 활성, 발현 수준 또는 약동학(PK) 측면에서 하향 조절된다는 사실을 일관되게 보고합니다9,10,11,12,13. 대조적으로, 전부는 아니지만 대부분의 인간 및 동물 연구에서는 CYP2E1이 비알코올성 지방간염에서 활성이나 발현 측면에서 상향 조절되는 것으로 나타났습니다9,10,14,15,16. 대조적으로, CYP2E1이 단백질 및 mRNA 발현 측면에서 하향조절되는 것도 환자에게서 관찰되었습니다17. 또한, 메티오닌 콜린 결핍(MCD) 식이를 실시한 쥐에서 CYP2E1의 활성 및 mRNA 발현이 하향조절되었습니다12.

종합하면, 지방증이 약물 대사에 미치는 영향은 논란의 여지가 있습니다 (자세한 내용은 보충 표 S2 참조). 지금까지는 지방 축적의 심각도, 유형 및 구역화에 대한 명확한 설명에 많은 관심을 기울이지 않았습니다. 이러한 요인은 CYP 발현 패턴 및/또는 CYP 활성 및 결과적으로 약물 대사와 같은 CYP 매개 기능에 영향을 미칠 수 있습니다.